Die Katharinenkirche wird oft als der bedeutendste gotische Kirchenbau am Rhein zwischen Straßburg und Köln bezeichnet. Von einem großen romanischen Vorgängerbau aus den ersten Jahrzehnten des 13. Jahrhunderts sind nur die beiden Westtürme erhalten. Um 1275 begannen die Arbeiten an dem gotischen Neubau mit dem Bau des Ostchors. Sie setzten sich Richtung Westen, vom Querhaus mit dem Vierungsturm über das Langhaus bis zum Ansatz der romanischen Türme fort. Diese Bauphase war bis etwa 1340 abgeschlossen.

Die endgültige Form erhielt der Kirchenbau ein Jahrhundert später: Der Westchor entstand, wahrscheinlich für Zwecke des Katharinenstiftes. Die Arbeiten begannen 1415, die Weihe erfolgte 1439. Baumeister des Westchors war der berühmte Frankfurter Baumeister und Steinmetz Madern Gerthener, der auch der Baumeister des Frankfurter Doms und der Gelnhausener Marienkirche war. Etwa dreißig Jahre später wurden die beiden romanischen Türme um ein gotisches Stockwerk erhöht, um sie an die neuen Maßverhältnisse anzupassen.

Die Patronin der Kirche, die Heilige Katharina, war zu Beginn des 13. Jahrhunderts eine der am meisten verehrten Heiligen. Sie gilt u.a. als die Schutzheilige der Gelehrten, Schüler und Studenten, von Kirchengebäuden, Universitäten und Bibliotheken.

Einige Jahre nach Einführung der Reformation fielen 1565 alle Altäre, Bilder, kirchlichen Geräte und Teile der Fenster dem reformatorischen Bildersturm zum Opfer. Noch heute fallen die leeren Sockel an den Säulen entlang des Mittelgangs auf. Im Dreißigjährigen Krieg, 1621, wurde bei einem Großbrand der Stadt wahrscheinlich auch die Katharinenkirche in Mitleidenschaft gezogen. Im Pfälzischen Erbfolgekrieg zerbrachen im Mai 1689 bei der Sprengung der Burg Landskrone große Teile der alten Fenster. Wenige Tage darauf wurde die ganze Stadt systematisch niedergebrannt. Dabei stürzten zunächst die Dächer, später auch die Gewölbe der Katharinenkirche ein, die Inneneinrichtung wurde dabei zerstört oder beschädigt.

Erst im 19. Jahrhundert konnten Engagement und Geldmittel für umfassende Renovierungen zusammengebracht werden. Im Mai 1889 fand die große Wiedereinweihung der Kirche statt. Seither präsentiert sich die Katharinenkriche in ihrem heutigen Erscheinungsbild.

Nach dem Zweiten Weltkrieg zog sich eine weitere umfassende Außen- und Innenrenovierung über Jahrzehnte hin.